AB Science présente les résultats du masitinib dans la maladie d'Alzheimer et son mode d'action

AB Science présente les résultats du masitinib dans la maladie d'Alzheimer et son mode d'action©Boursier.com

Boursier.com, publié le vendredi 18 décembre 2020 à 09h10

AB Science communique les résultats de l'étude de phase 2B/3 évaluant le masitinib dans la maladie d'Alzheimer ainsi que des détails complémentaires sur le mode d'action du masitinib dans cette pathologie.

AB Science communique les résultats de l'étude de phase 2B/3 évaluant le masitinib dans la maladie d'Alzheimer ainsi que des détails complémentaires sur le mode d'action du masitinib dans cette pathologie.

Le mode d'action du masitinib dans la maladie d'Alzheimer (MA) est basé sur quatre cibles, qui présentent un potentiel effet synergique :
- Modulation de la microglie : la microglie est impliquée dans les processus neuro-inflammatoires associés à la maladie d'Alzheimer et le masitinib module l'activité de la microglie via l'inhibition de la kinase CSFR-1.
- Protection des synapses : les synapses sont altérées dans la maladie d'Alzheimer et le masitinib a démontré qu'il favorisait la récupération des marqueurs synaptiques dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer.
- Inhibition de la protéine Tau : les agrégats de la protéine Tau sont constitutifs de la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. Le masitinib inhibe la kinase FYN, une kinase qui module la phosphorylation de la protéine Tau. Le masitinib empêche également l'accumulation de fibrilles amyloïdes dans l'hippocampe de jeunes souris dans un modèle de la maladie d'Alzheimer.
- Contrôle de l'activité des mastocytes : des souris dépourvues de mastocytes ne développent pas de symptômes liées à la maladie d'Alzheimer. Le masitinib bloque l'activité des mastocytes par l'inhibition des kinases c-Kit, LYN et FYN. De plus, les plaques bêta-amyloïde activent les mastocytes et des modèles de souris transgéniques présentant la maladie d'Alzheimer traités par le masitinib ont montré une résistance aux troubles cognitifs.

Les données précliniques suivantes sont également présentées, sur la base d'expériences menées par l'Institut du Cerveau (ICM) de Paris dans un modèle transgénique de souris présentant la maladie d'Alzheimer et qui démontraient que le masitinib peut :
- rétablir complètement la déficience cognitive dans l'expérience de la piscine de Morris (Morris Water Maze) ;
- rétablir complètement la capacité à mettre en place une stratégie de navigation dans l'expérience de la piscine de Morris ;
- présenter un effet neuroprotecteur contre la perte synaptique grâce à l'inhibition des mastocytes.

Le programme de développement clinique du masitinib dans la maladie d'Alzheimer comprend l'étude de preuve de concept AB04024 (Piette, 2011) et l'étude de phase 2B/3 AB09004.

Le masitinib est indiqué chez les patients présentant une démence légère à modérée, avec un score MMSE (Mini Mental State Examination) allant de 12 à 25. Il s'agit d'un positionnement différent et unique par rapport aux autres composés.

Il existe actuellement quatre médicaments utilisés pour le traitement de la maladie d'Alzheimer avec démence légère ou modérée (Donepezil, Rivastigmine, Galantamine et Memantine), ayant été approuvés il y a 20 ans. Le masitinib a été évalué en combinaison avec ces traitements de référence.

L'étude AB09004 était une étude internationale, randomisée, contrôlée par placebo, de phase 2B/3 évaluant différentes doses de masitinib comme traitement de patients atteints de la maladie d'Alzheimer avec une démence légère ou modérée. Cette étude a comparé l'efficacité et la tolérance du masitinib par rapport au placebo après 24 semaines de traitement lorsqu'il est administré en complément d'un inhibiteur de la cholinestérase (donépézil, rivastigmine ou galantamine) et/ou de la mémantine.

L'étude AB09004 était composée de deux sous-études indépendantes testant deux schémas posologiques distincts (masitinib 4,5 mg/kg/jour par rapport à son propre contrôle placebo (n=358, randomisation 1:1), et masitinib 6,0 mg/kg/jour titré par rapport à son propre contrôle placebo (n=277, randomisation 2:1).

L'étude devait être considérée comme positive si une amélioration significative était atteinte sur le score ADAS-Cog ou le score ADCS-ADL avec un niveau de signification statistique de 2,5%.

Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Les résultats de l'étude AB9004 sont les suivants :

L'étude a atteint son critère d'évaluation principal, démontrant une réduction statistiquement significative des troubles cognitifs sur la base du score ADAS-COG (p=0,0003). L'effet du traitement par rapport au bras de contrôle, c'est-à-dire entre la différence de groupe de la moyenne des moindres carrés (LS Mean) et l'erreur standard associée (SE) du score ADAS-Cog, était de -2,15 (0,59).

L'analyse de sensibilité sur le critère ADAS-Cog basée sur la méthode d'imputation jump to reference est restée positive (p=0,0016), démontrant un effet statistiquement significatif.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative sur le score ADCS-ADL, un score qui évalue l'autonomie et les activités de la vie quotidienne (p= 0,0381). La différence de la moyenne LS (SE) dans sur le critère ADCS-ADL était de 1,82 (0,87).

L'analyse de sensibilité sur le critère ADAS-ADL basée sur la méthode d'imputation jump to reference a montré un avantage numérique proche d'être statistiquement significatif (p=0,0512) en faveur du masitinib.

L'étude a démontré une amélioration de 71% du score CIBIC, statitiquement significative par rapport au placebo (p=0,040).

L'étude a montré un avantage numérique (non statistiquement significatif) en faveur du masitinib sur les score de MMSE, le CDR et le NPI.

Aucun effet significatif du traitement n'a été observé sur les score ADAS-Cog ou ADCS-ADL au cours des sous-études à plus forte dose du masitinib (augmentation de dose jusqu'à 6,0 mg/kg/jour). Ce résultat provient potentiellement d'une amélioration observée dans le groupe placebo, probablement influencée par le faible nombre de patients recrutés dans le groupe placebo à forte dose (n

Dans le cadre d'une analyse de sensibilité post-hoc et afin d'évaluer l'impact de cet effet placebo divergent, le masitinib 4,5 mg/kg/jour a été comparé avec les groupes placebo regroupés et l'analyse ADAS-Cog est restée significative (p=0.0004).

Il y a eu significativement moins de patients (p= 0,0403) atteignant le stade de la démence sévère (MMSE

Le profil de tolérance du masitinib était conforme au profil de risque connu du masitinib.

AB Science a déposé une nouvelle demande de brevet sur la base des résultats de l'étude AB09004. Ce brevet, s'il était accordé, permettrait à AB Science de conserver les droits exclusifs sur l'utilisation du masitinib dans la maladie d'Alzheimer jusqu'en 2041.

Bruno Dubois (MD, PhD), professeur de neurologie à l'Institut neurologique du CHU de la Salpêtrière à Paris en France et coordonnateur de l'étude, a déclaré : "Le design de l'étude de phase 2B/3 AB09004 dans la maladie d'Alzheimer était bien conçu car il permettait de comparer le masitinib en combinaison avec les traitements de référence aux traitements de référence administrés seuls, et a généré des résultats très encourageants, ce qui pourrait constituer un espoir de traitement pour les patients atteints de cette pathologie".

Philip Scheltens (MD, PhD), professeur de neurologie cognitive et directeur du centre Alzheimer au centre médical universitaire VU à Amsterdam, a ajouté : "Les résultats de l'étude AB09004 mettent en lumière un nouveau mécanisme d'action, ce qui est très intéressant compte tenu de la nécessité d'un traitement efficace dans la maladie d'Alzheimer. Ces résultats positifs constituent une base solide pour le lancement d'une étude confirmatoire de phase 3".

Jeffrey L. Cummings (MD), directeur du Chamber-Grundy Center for Transformative Neuroscience à l'UNLV de Las Vegas, a déclaré : "Les données de cette étude sont prometteuses et soutiennent l'utilisation du masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour pour une future étude confirmatoire. Sur la base du mécanisme d'action du masitinib ciblant le système immunitaire inné via les mastocytes et la microglie, il devrait être possible d'établir une corrélation entre les résultats cliniques et les biomarqueurs de la neuro-inflammation et cela devrait être une caractéristique importante de la prochaine étude".

Vos réactions doivent respecter nos CGU.